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À cause d'une sombre machination, Lincoln Burrows, un petit délinquant, est accusé à tort d'avoir tué le frère de la vice-présidente des États-Unis. Condamné à mort, il est incarcéré dans la prison d'État de Fox River, dans l'attente de son exécution. Son frère, Michael Scofield, est convaincu de son innocence et va l'aider à s'évader avant la date fatidique. Pour cela, Michael se fait tatouer les plans de la prison sur le torse, les bras et le dos, puis il commet un braquage afin d'y être incarcéré à son tour. Une fois emprisonné à Fox River, Michael va chercher à s'évader en compagnie de Lincoln, à l'aide des plans qu'il a fait tatouer sur son corps.

Ce qui suit dévoile des moments clés de l'intrigue.

Toutefois, des évènements imprévus viendront entraver le plan d'évasion que Michael a minutieusement élaboré. Les deux frères devront notamment faire face aux agissements du Cartel, une organisation secrète qui s'avère être à l'origine de la conspiration qui a conduit Lincoln à être condamné à mort. Prêts à tout pour que Lincoln soit exécuté comme prévu, les agents du Cartel vont causer bien des ennuis aux deux frères, et ce même après leur évasion.